烯醇和烯醇酸酯

通过詹姆斯Ashenhurst

地狱-沃哈德-泽林斯基反应

最后更新:2020年12月15日|

“地狱之旅”:沃尔哈德·泽林斯基(HVZ)的地狱反应

在这篇文章中,我们介绍了羧酸的Hell-Volhard-Zelinsky反应,其结果是-溴羧酸。在总结了反应的过程之后,我们将讨论最终导致新的C-Br键形成和C-H键断裂的机制的四个阶段。

summary-of-the-hell-volhard-zelinsky-reaction-passes-through-four-stages

在文章的底部有更多的注释和关于这个反应更高级的方面的讨论,以及测验和进一步的反应例子。

表的内容

  1. Hell-Volhard-Zelinsky反应
  2. 红磷和溴:来自“地狱”的反应物
  3. 堕入地狱:PBr3.
  4. 地狱之路:烯醇化
  5. 地狱厨房:烯醇的溴化
  6. 地狱之水:酸性溴化物的水解
  7. Hell-Volhard Zelinsky反应总结
  8. 笔记
  9. [补充]:氨基酸的合成
  10. [补充]:在地狱中走一条更仁慈、更温和的路
  11. 测试你自己!
  12. (高级)参考资料和进一步阅读

1.Hell-Volhard-Zelinsky反应

如果你用下面的羧酸,用PBr处理3.和Br过剩2,然后加水,得到一种α-溴酸。如下所示:

hell-volhard-zelinsky-example-pbr3-and-br2-to-get-alpha-bromo-acid

乍一看,它看起来就像一个简单的取代反应,因为我们所做的就是在同一个碳上破坏C-H并形成C-Br。很简单,对吗?

嗯…确切地

虽然整个产物可能代表一个C-H键到一个新的C-Br键的简单转变,但羧酸反应物的过程要长得多。地狱般的。

你知道那种鲁布·戈德堡机器吗,擦餐巾就需要15个复杂的步骤?就像那样。

通过GIPHY

正如我们将看到的,HVZ有4个阶段。没有一个单独的步骤是新的,要记住的东西太多了。这四个阶段是:

  1. 羧酸向酰基溴的转化
  2. 酰溴互变异构为烯醇形式(破坏C-H)
  3. 烯醇α碳的溴化(形成C-Br)
  4. 酸溴化物水解成羧酸。

这有点像一个巨大的数学方程,除了C-H的断裂和C-Br的形成,几乎所有的项在最后都被抵消了。

对于这个地狱般的装置,你可以感谢卡尔·马格努斯·冯·赫尔,他在1881年首次报道了这个反应的版本。随后两位研究者对反应范围和理解的贡献导致了将地狱的名字与沃尔哈德和泽林斯基捆绑在一起的过程,我们现在称之为地狱-沃尔哈德-泽林斯基反应。按照现代的做法,用它们的首字母缩写三个组成的名字,它通常只是简称为HVZ反应,或为了好玩而称为“地狱”。

为什么它很重要?有一些有趣的应用。例如,地狱的产物可以用来制造氨基酸,请参见下面的参考不仅如此,最终的酸溴化产物还可以与除水外的亲核试剂猝灭,如有需要可得到α -环酯和α -环酰胺。

2.红磷(P)和溴:来自“地狱”的反应物

首先,让我们弄清楚一件事。虽然在第一个例子中,试剂是PBr3.和Br2,这种反应的试剂写得像P+Br是很常见的2这意味着什么?

p-plus-br2-hell-volhard-zelinsky-reagents

P / Br2真的只是和PBr的意思一样3./溴2让我解释一下。

这里的P代表元素磷.就像碳元素可以以石墨、钻石或巴克敏斯特富勒烯的形式出现一样,磷元素可以形成多种形式。同素异形体“。这里使用的P是红色的除非受到刺激,例如在粗糙的表面被拖拽时,它在空气中相当稳定。这使得它对于像match heads这样的应用程序很有用,在这些应用程序中您可能在某些时候遇到过它。(磷的另一个同素异形体,白磷,无需刺激即可在空气中自燃,常用于军需品中。专业提示:这是一种更适合a的试剂DMZ比HVZ: -). )

(Br2)可能不需要介绍,因为大多数人都熟悉它与烯烃的反应。但如果你还没有亲身体验过与溴打交道的“乐趣”,以下是前一篇文章的描述:

Br2像个混蛋一样冒烟.一旦你打开瓶子,橙色的蒸汽开始到处喷涌,如果你没有把瓶子放进通风柜深处,你很快就会品尝到令人难忘的香味2(与HBr混合)在你的鼻孔中。它的密度极高(d=3.19),蒸汽压很高,因此,无论你用什么方法来去除它,它的水滴都会像杰克逊·波洛克(Jackson Pollock)一样从你的鼻孔中滴落下来,在你的鼻孔后面留下一小道剧烈冒烟的橙色水坑…。

“溴”这个名字来自希腊语毕竟是为了臭味[定期在Youtube上播放视频

红磷与元素溴结合(Br2)给予三溴化磷(PBr3.). [见下文参考甚至比潮人饮料更受欢迎3.肮脏的. 当留在空气中时,它将很容易与存在的任何水蒸气结合,与HBr一起形成新的P-O键。[笔记

P-O键的强度[约140千卡/摩尔]形成PBr3.用C-O键交换C-Br键非常有用。我们已经看到了PBr3.以前用于R-OH到R-Br的转化。[看到帖子:PBr3和SOCl2在HVZ, PBr3.这种形式会将羧酸转化为酰溴。

然而,PBr3.它本身不足以执行HVZ。这就是为什么Br2以摩尔大于形成PBr所需的量的方式加入3.,至少留下一个额外的等价物Br2对α碳进行卤化。

details-of-p-plus-br2-form-pbr3-carboxylic-acids-to-acid-bromides

最后一步,这两个步骤都是相同的,就是用氢来猝灭反应2O、 产生羧酸。

注1–为了简单起见,我们将遵循入门教材,并假设1个等效PBr3.

3.地狱导游。第一阶段:PBr3.

有了这些,是时候在导游的带领下参观地狱了!这让我们进入地狱沃哈德-泽林斯基反应的第一步:羧酸转化为酰基溴。

因为C-OH键被换成了C-Br键这是一个技术上的替换反应。更具体地说,这是一个亲核酰基取代反应,因为取代发生在酰基(RC(O)-)碳上。

PBr的目的3.这里是将羧酸的-OH转化为一个良好的离开基团,其驱动力是形成强的P-O键。

在第一步中,来自羧酸的氧攻击PBr3.溴离子Br(-)是一种良好的亲核试剂,然后攻击羰基碳,形成C-Br并破坏C-O(pi)。[这是亲核加成].下一步是消除(或“1,2-消除”),它重新形成C-O (pi)并破坏C-O,释放HO-PBr2.结果是酰基溴。

-overview-of-conversion-of-carboxylic-acid-to-acid-bromide-using-pbr3-form-c-br-break-c-oh

要了解整个机制,点击这里然后会弹出一个图像。

4.地狱之路:烯醇化

回想一下,羰基碳旁边的碳叫做碳。所有具有C-H键的α碳的羰基化合物都能形成烯醇,一种结构异构体,更常被称为互变异构体。互变异构体是相互转化的组成异构体。

酸溴与烯醇的形式处于平衡状态。平衡在离酸溴化物很远的地方,但烯醇的形式仍然可以得到。在实践中,一滴强酸将有助于促进酮-烯醇相互转化的速度。(参见:酸催化酮-烯醇互变异构

酮-烯醇酸溴相互转化为烯醇形成键形成键断裂

这是阿尔法碳上的C-H键断裂的步骤。

为了了解烯醇化的机理,点击这里然后会弹出一个图像。

注2:烯醇形式在酸溴化反应中比羧酸更容易得到,这有助于解释为什么羧酸不能直接发生-溴化反应。

地狱厨房:烯醇的溴化

如果你回想一下烯醇的关键共振形式在碳上有一个负电荷,那你就不会感到惊讶了烯醇是亲核的。

烯醇很容易与溴结合,(Br2)导致在α碳上形成新的C-Br键:

用br2溴化烯醇生成α-溴代酸的机理

当画出这些反应的产物时,有时画出丑陋的版本首先,只是显示新的C-Br键的形成,而没有考虑画出合适的分子几何形状。一旦你确定了这里键的形成和断裂,你就可以重新画一个“丑陋”的分子,更好地显示碳的四面体几何形状。[看到帖子:如何不画四面体碳

6.地狱之水:酸性溴化物的水解

HVZ的最后一步是将溴化酸水解为羧酸。

就我们的目的而言,这通常是通过在消耗完所有起始羧酸后加水来实现的。这种“淬火”或“加工”步骤会导致C-Br键断裂并形成C-O键。

hydrolysis-of-acid-bromides-to-alpha-bromo-carboxylic-acids-bonds-formed-bonds-broken

这是另一个例子亲核酰基取代.亲核试剂的攻击(加成),离开基团的消除(Br的损失),然后进行脱质子以重新生成中性羧酸。

点击这里打开机制

为了增加香料,还可以用胺来猝灭,得到酰胺,或者用醇来猝灭,得到酯。

quench-step-for-hydrolysis-of-acid-bromides-with-amines-or-alcohols-to-give-amides-and-esters

差不多就是这样。

7.Hell-Volhard Zelinsky反应总结

总之,在HVZ中,我们看到很多需要重新排列才能把碳氢键换成碳溴键

  • 首先,羧酸转化为溴化酸(亲核酰替换)
  • 第二,形成了酸溴化的烯醇(keto-enol互变现象)
  • 第三,烯醇经过溴化反应得到-溴化酸(烯醇作为亲核试剂);
  • 第四,用水淬灭反应,得到-溴羧酸(另一种亲核酰基取代)。

这些步骤本身都不是新的!

但就像一首由熟悉的和弦组合而成的歌曲,它们确实以独特的顺序组合在一起……就像地狱一样。


笔记

1.在实践中,只有催化量的多溴联苯3.有必要[请看这里,尽管这通常在入门课程中没有涉及,而且它还需要对机制进行一些小修改,我们在这里不会详细讨论。然而,催化机制的某些部分是考试/测验的好材料(下)。

2.羧酸本身不像酸溴那样迅速发生溴化,因为它们的烯醇形式比较难接近,尽管我还没有找到酮-烯醇平衡常数的良好数据来进行比较。

3.PBr3.,以及它的兄弟产品PCl5和PBr5,得到了我的投票,因为这些化学品“最有可能在化学仓库货架上的一个生锈的黑色破碎的奥尔德里奇罐头里被发现,没有人愿意碰它”。

用途:合成氨基酸

值得问的是:阿尔法晕酸是用来做什么的?

氨基酸是有用的,对吧?HVZ已被用作一种合成各种氨基酸的方法,通过取代卤素与氨(nhh)3.).

下面是HVZ用于合成(外消旋)亮氨酸的应用:

hell-volhard-zelinsky反应合成外消旋亮氨酸生成α-溴酸

[澄清一下,在这个反应中NH3.用作水溶液,在水中称为“氢氧化铵”。]

一条更温和的地狱之路

它已被发现[看到裁判酸性氯化物比酸性溴化物发生溴化反应慢。引用的原因是,酸性氯化物比酸性溴化物更耐烯醇化。[尽管说实话,我找不到一个很好的参考资料,能够真正支持这一点。

然而,正如格里森和哈普所发现的那样,NBS对于酸性氯化物的卤化反应非常有效。

使用nbs和酸性氯化物对hell-volhard-zelinsky反应进行Harpp修饰。

几滴强酸(HBr)可以促进反应,否则反应会很慢。

如上所述,酸能催化酮-烯醇互变异构;羰基氧的质子化使羰基碳更亲电,这反过来又增加了碳上碳氢键的酸度。[看到帖子:酸促进酮-烯醇互变异构

除了将酸性氯化物带入褶皱(在传统的HVZ条件下反应缓慢),NBS是一种很好的、容易处理的结晶固体。反应还需要非常温和的反应条件。


测试你自己!

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(高级)参考资料和进一步阅读

这里有一些较老的参考资料,但仍然很有趣。

  1. 乙酰溴的制备*
    西奥多·m·伯顿和埃德·f·迪格林
    美国化学学会杂志194062(1), 227 - 227
    内政部10.1021 / ja01858a502
    用PBr3从醋酸制乙酰溴的程序。
    在少量过量的干红磷中缓慢加入干溴,可制得收率为99.5%的三溴化磷。最初的地狱、沃尔哈德和泽林斯基文件:
  2. Ueber eine neue bromirungmethode组织者Säuren
    卡尔·马格努斯·冯·地狱
    贝尔。188114(1), 891 - 893
    DOI:10.1002 / cber.188101401187
  3. Ueber Darstellungα-溴代脲
    福,J。
    利比格。安。化学。1887年,242(1 - 2), 141 - 163
    DOI:10.1002 / jlac.18872420107
  4. Ueber eine bequeme Darstellungsweise von α‐Brompropionsäureester
    泽林斯基,N。
    贝尔。188720(1)2026
    DOI:10.1002 / cber.188702001452
  5. 卤素对含羰基化合物的作用
    亚瑟Lapworth。
    j .化学。Soc。190485年,30-42
    DOI:10.1039 / CT9048500030
    提出烯醇作为羰基化合物卤化反应的中间体的重要论文。“溴在稀水溶液中对丙酮的作用极其缓慢,但在酸的存在下会变得更快[如H2SO4, HCl, HNO3,但没有那么多的AcOH]”。溴化速率与丙酮浓度成正比,而与Br2浓度不成正比。“这似乎是可能的,在维持的条件下,丙酮的溴化被最好地认为是[H+]对丙酮产生的缓慢、可逆的变化,接着是产物的几乎瞬时的溴化,这种变化是不明显可逆的。这种中间产物可能是酮的烯酸形式.”
  6. 溴与乙酸酐的相互作用,第二部分。
    声称烯化速率为乙酰溴>丙酮>醋酸酐>乙酸。乙酰氯未明显烯化。
  7. 溴与脂肪酸的反应。第二部分。乙酰溴和乙酰氯溴化反应的相对速度
    沃森,H.B。
    j .化学。Soc。1928, 1137年。
    DOI:10.1039 / JR9280001137
    酸性溴化物与酸性氯化物溴化反应的比较研究。“溴与乙酰氯的反应比与乙酰溴的反应慢该反应通过溴化酸的烯醇进行。
  8. dl-LEUCINE
    卡尔·S·马维尔
    有机合成,194121, 74年。
    DOI:10.15227 / orgsyn.021.0074
    第一步是经典的HVZ带有P和Br2。随后碳被取代,最终得到外消旋亮氨酸。

    上述方法基本上是Fischer (Ber)的方法。2486年,37岁的1904)这是合成大量这种氨基酸的最便宜和最好的方法。”
  9. 硝基苯溶液中溴与乙酰溴反应动力学
    卡尔·西塞罗和丹·马修斯
    物理化学杂志 1964 68(3), 469-471
    内政部10.1021/j100785a005
    支持烯醇反应机理的酸溴化反应的研究。

    以下两篇论文描述了使用NBS(N-溴代丁二酰亚胺)对Hell-Volhard-Zelinsky反应进行的有用修改,该反应比Br更容易处理2或PBr3.):

  10. 酸卤化物的α-溴化
    约翰·G·格里森,大卫·N·哈普
    四面体莱特197011 (39), 3431-3434
    DOI:10.1016 / s0040 - 4039 (01) 98495 - 3
  11. 从能量、化学势和硬度分析乙酰衍生物酮-烯醇互变异构的表征
    Patricia Pérez和Alejandro Toro-Labbé
    物理化学学报2000104(7), 1557 - 1562
    内政部10.1021 / jp9930797
    对乙醛、丙酮、乙酰氯和乙酰溴的烯醇化障碍的计算表明,酰卤化物的烯醇化障碍是相似的(约25千卡/mol,而醛/酮为13-14)。从华生的研究来看有点奇怪。
  12. 一种制备α-溴羧酸的简便有效方法
    张连浩,段建新,徐岳莲,William R. Dolbier, Jr.
    四面体。199839(52), 9621 - 9622
    DOI:10.1016/S0040-4039(98)02204-7
    Dolbier教授(美国佛罗里达州)因其氟化学方面的工作而闻名。
  13. 四氢脂抑素合成的酶促内酯化策略
    沙玛,美国将
    有机化学杂志199964(22), 8059-8062
    DOI:10.1021 / jo990370 +
    合成5通过经典的Hell-Volhard-Zelinsky反应(见6在程序的实验部分)。

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