enols和enolate.

通过詹姆斯Ashenhurst

克莱森冷凝和迪克曼冷凝

最后更新:2021年3月4日|

Claisen缩合(及其分子内版本,“Dieckmann”缩合)

Claisen凝结是酯类的基本反应之一。在克拉森缩合中,用碱(1当量)处理酯(2当量);该产物是称为“β-酮”酯,因为酮位于酯羰基的两种碳碳(β)。

它形成了一个新的碳碳键并破坏了一个碳氧键和碳氢键。

这是一个具体的例子:

烯醇酯与克拉森缩合生成酮酯的综述

当涉及两种不同的酯时,反应通常被称为“越过”的克兰森。

和很多反应一样,克莱森有分子内变体,即使仍然是相同的反应并且通过相同的机制,也可以通过Dieckmann凝结的名称。在汽车上的不同铭牌,引擎盖下的发动机相同。

机理是很重要的,因为它包含了酯的许多关键反应性质-去质子化得到烯醇酯,这些烯醇酯如何作为亲核试剂,以及酯羰基如何进行加成-消除反应。

在这篇文章中,我们将详细展示克莱森冷凝机制的每一步,以及交叉克莱森冷凝和迪克曼冷凝的例子。最后会有一些测试问题,会测试你的一些关键概念。

目录

  1. 在克莱森缩合
  2. 强碱脱质子生成烯醇酯
  3. 对羰基的亲核加成和消除(又称亲核酰基取代)
  4. -酮酯产品的去质子化
  5. 交叉克莱森密集的
  6. 分子内Claisen缩合- Dieckmann反应
  7. 结论:克莱森和迪克曼
  8. 笔记
  9. 测试你自己!
  10. (高级)参考和进一步阅读

1.在克莱森缩合

当用强碱(一个摩尔当量)处理酯(2摩尔当量)时,获得新产物,具有关键结果,形成新的C-C键,并破裂C-H键和C-O键。

-a-claisen-cledensation的举例

19世纪德国化学家路德维希·克莱森(Ludwig Claisen)于1887年报告了这一反应(克莱森重排和克莱森适配器的研究),此后,这一一般过程被称为克莱森缩合。[笔记

这种反应是通过一个新的C-C键将两个酯连接在一起,得到一种称为“β-酮”酯的新产品,之所以这样命名是因为酮位于酯羰基的两个碳原子之间(“β”)。

当然,专注于关键结果(形成C-C,打破C-H和C-O)就像电影以最后一幕开始。问题是,我们是怎么做到的?

正如我们将看到的,克拉森的机理是对酯的一些关键特征的一次大的参观,比如它们与碱反应生成烯醇酸,烯醇酸是如何作为亲核试剂的,酯羰基是如何与亲核试剂发生加减反应的,最后,最后的产物(-酮酯)是如何比开始的酯酸性大得多的,还有一个很好的测量方法。

2.强碱脱质子生成烯醇酯

羰基旁边的碳叫做“-碳”。当碳有碳氢键时enolizable,因为去质子化会导致一个称为的物种enolate。酮、酯和其他相关分子的α碳比烷烃的C-H键酸性大几个数量级,因为碳上产生的负电荷可以通过共振离域到氧上。

酯类α碳的pKa约为25,约为106到107酸比酮少(pKa约18)。用像NaOCH这样的强碱处理3.,碳会发生去质子化,导致烯醇化物

2-Claisen缩合步骤1酯的去质子

即使平衡有利于起始物质比烯醇产物多出8 pKa单位(即大约10 pKa单位)8:1),由此得到的烯醇酯在随后的加成步骤中具有足够的活性,最终所有的起始酯都转化为最终产物。

通常选择醇酸碱(RO-)来配合酯- or基团。你觉得为什么会这样?请参阅下面的测验

3.对羰基的亲核加成和消除(又称亲核酰基取代)

我们以前见过很多次,烯醇是很好的亲核试剂,并且作为亲核官,它们倾向于形成债券.[笔记

烯醇碳将攻击存在的最佳亲电子碳,这恰好是羰基碳另一个等价的酯。

这代表了羰基最重要的机理:亲核加成(或者,或者,“加法”)。当亲核试剂与羰基碳形成新键时,碳氧键断裂,产生四面体中间

3-克莱顿缩合第2步加成反应

注意这个反应是可逆的。四面体中间体和起始物质(即酯烯酸酯+酯)之间存在平衡。

现在我们来看看羰基官能团的第二重要反应消除(或,或者,1,2-消除)。四面体中间体氧气氧气中的负电荷重新形成碳氧键,并在这样做破坏C-O键结果是一种新的酮和醇盐(RO- - - - - -)离去基团:

克莱森缩合步骤2消除

通常人们不会认为醇酸是一个好的离去基(pK)一个乙醇是16,制作CH3.CH2O- - - - - -一种强碱),但消除RO(-)仍然是比逆转加成反应生成烯醇酯(酯的pKa=25)更有利的途径[笔记].

步骤2和步骤3一起被称为亲核酰取代"因为酯的OR被CH取代了2有限公司2R。

这种1-2次的加成消除反应是Acyl.群组(RC(o) - ),我们会一次又一次地看到它。

4.-酮酯产品的去质子化

已经展示了亲核酰取代是如何在Claisen中发生的,我们的反应机制是几乎完全的。但是,仍然有一个讨厌的松散终结。

我们看到在酯上亲核酰基取代会产生一个新的强碱RO(-)。

因此,Claisen的产物,beta-酮酯,是一个相当强的酸(pKa 11),比RO(-), ROH (pK一个16)。

正如我们在酸碱反应中无数次看到的那样较强的酸加上较强的基础将产生较弱的酸和较弱的基础。(参见:有机化学中的酸碱反应

这意味着醇氧基会很容易地去质子化生成的-酮酯,得到一个烯醇酯-酮酯的烯醇酯。

claisen-condensation-step-4-deprotonation

为什么-酮酯(pKa 11)如此酸性?注意碳上的负电荷现在可以通过碳离域到不同的氧,它们的电负性更强,能更好地稳定负电荷:

-stability-of-beta-keto-ester-enolate

一般来说,负电荷“扩散”得越多,它就越稳定。“负电荷不稳定性”通常与高碱度有关,反之亦然。

事实上,enoLate是如此稳定,它代表了哪些化学家经常呼叫“热力学水槽”。一旦形成,返回原料的平衡是不利的,即烯醇刚刚在反应烧瓶中坐落,不经历任何显着反应。[笔记

在这方面,它类似于流入水槽或水桶的水,必须“上坡”流出。正如所有河流流向大海一样,在克莱森冷凝过程中,我们所有的酯起始物质最终转化为β-酮酯的烯酸盐[笔记

值得注意的是-酮酯的烯酸酯是如此的弱碱,以至于它不能去质子化任何起始酯(pKa =25)。这就是为什么为了让反应继续进行,我们必须使用至少一个完整的基础相当[顺便说一句,这与Aldol反应相反催化碱是必需的,因为反应产生RO(-)]

酮酯的烯醇化物一旦形成就无事可做了,它就在反应瓶中闲坐着,直到加入温和的酸来熄灭反应。

final-step-of-claisen-condensation-is-quench-by-mild-acid

这就得到了-酮酯。

5.“交叉”克莱森凝聚

将两个相同的酯结合在一起很好,但更好的是将两个酯结合在一起不同的酯。

这可以完成,它被称为“越过”的克劳森凝结。这是一个例子:

交叉克莱森凝聚的例子

在这个反应中,我们有两种不同的酯,但注意,只有一种是“烯醇化”的,也就是说,有一个带有碳氢键的碳,因此能够形成烯醇化。这大大简化了反应,因为只能形成一个烯醇亲核试剂.我们可以通过添加过量的非烯醇化酯来进一步提高交叉克莱顿的几率。

  • 为什么你认为添加过量的“非烯醇化”酯会有帮助?[看到测验].
  • 为什么使用两种烯醇化酯不是一个好主意?[看到测试

6.分子内的克劳森缩合 - Dieckmann反应

正如我们以前多次看到的,如果亲核试剂和亲电试剂通过中间的碳链相互连接,结果将是一个新的环。

克雷森没有什么不同。虽然出于历史原因,这一版本的克拉森经常被不同的名字 - Dieckmann凝结后,在某个W. Dieckmann为自己围绕20世纪之交来研究这一反应的名称。名字不重要;这是相同的反应,只是在分子内。正如莎士比亚曾经说过的,任何其他名称的反应仍然会形成和断开同样的化学键。[N0te

这和我们在第一节讲的过程是一样的。首先,碳去质子化得到烯醇。二是烯酸酯对酯的攻击。因为亲核试剂和亲电试剂是通过碳链连接的,这就形成了一个新的环。

下面是Dieckmann的一个例子:

mechanism-Dieckmann

和我们遇到的其他分子内反应一样,这个反应在形成五元环和六元环时效果最好。

你现在可能已经知道这个了,但是当你在这个网站上读到一篇关于“分子内”反应的文章时,它的意思通常是“期末考试时要注意这个”。

要查看机制,请点击这里

7.结论:克莱森和迪克曼

以下是我们对Claisen缩合的了解:

  • 酯烯醇烯丙烯包合物可以用醇盐形成,它们是良好的亲核试剂
  • 酯可以通过亲核试剂进行加法消除 - 消除反应,否则所知亲核酰基取代。在Claisen缩合中,亲核官是ROC(O)CH2取代(RO-)的基团。
  • 在这种情况下,醇盐可以作为足够的离开基团,因为它们的碱基明显弱于烯酸酯。
  • 克拉森缩合的产物是-酮酯,它是一种比醇(pKa = 16-17)或酯(pKa = 25)强得多的酸(pKa = 11)。
  • 反应需要至少一个等价物的碱,因为-酮酯的烯醇酯不是一个足够强的碱去质子化起始酯。
  • “越过”的克劳森缩合涉及将一种酯的烯醇物质作为亲核试剂用不同(理想的不可溶解)酯反应,得到β-酮酯。
  • 当烯酸酯和酯在同一分子上时,克拉森缩合会形成一个环。这种分子内Claisen被称为Dieckmann缩合,最适合形成5元和6元环。

笔记

1.虽然“克拉森缩合”一词在本科教科书中通常指烯醇酯和另一酯的反应,但早在1863年,Geuther就从乙酸乙酯中制造出了乙酸乙酯。克莱森1887年的贡献是将这一过程推广到其他烯醇酯;例如Claisen在1887年的论文中提到酮烯酸酯与酯反应。Claisen在理解这一机制方面也做出了重要贡献。

2.格罗斯曼的“第二个最好的”规则很容易知道:“第二好的共振结构通常为理解化合物的化学行为提供了关键”(从。”合理有机反应机制的写作艺术“,第二次。编辑。第9页)。因此,即使“最佳”烯醇化谐振形式具有对氧的负电荷,即“第二最佳”(碳的负电荷)决定了反应性。

3.碱越弱,离去基越好。(参见:是什么让人离开群体].所以即使我们通常认为RO-是一个很差的离去基团(乙醇的共轭碱,pKa 16)它在离去基团的能力上仍然胜过酯烯酸酯(酯的共轭碱,pKa 25)

4.你可能还想知道:如果烯醇酸是很好的亲核试剂,为什么它不像烯醇酸酯那样与酯羰基反应?一些羰基可能会加入酯上,但在亲核攻击后,四面体中间体(强碱)会迅速还原为开始的烯酸酯(弱碱)+酯。由于所有的反应步骤都处于平衡状态,而-酮酯烯醇酯是平衡状态下所有物种中最弱的碱,因此-酮酯烯醇酯是反应的“热力学sink”。

5.在Dieckmann公平地,超出了他对克劳森凝聚的分子内版本的发展的贡献,他还对克兰森反应的一般可逆性进行了重要的发现。[看英格尔德,第1173页]

反应的可逆性随着取代碳的增多而变得更加重要。有趣的是克莱顿在-酮酯不能烯醇化的情况下不起作用。像这样:

Dieckmann-Cleancatation-DI-Not-Work-Work-Wonly-us(二取代)

问题不在于克莱森不能发生,这是最终产品可以经历反应和胸围打开产品。

因此,烯酸酯的形成有助于“保护”酮免受亲核试剂的攻击,这不仅从酸碱的热力学角度来看,而且有助于保护酮免受亲核试剂的攻击。


测试你自己!

1.在我们这里看到的克拉森凝结反应中,基础(RO-)与酯上的RO组相同。如果他们不同,会发生什么?

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2.在我们所示的交叉的克劳森反应中,只有一个酯即可才能加入过量的不烯丙基酯。为什么使用非唯一可溶解的酯超过?

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3.如果我们用两个会发生什么enolizable等量的酯?

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4.你能想出一个变通办法来成功地做一个交叉的Claisen,这样只得到一个产品吗?

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5.为什么Claisen需要完整的基础,但Aldol在基础上是催化剂?

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6.一位化学家试图通过Dieckmann缩合形成以下β-酮酯,但没有成功。为什么不发生Dieckmann缩合?

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(高级)参考和进一步阅读

克莱森缩合也被称为克莱森-格瑟反应,这是在路德维希·克莱森和A.格瑟发表了关于这一转变的第一人之后。

  1. Untersuchungen über die einbasischen Säuren
    答:Geuther
    拱门。制药。1863166(2),97-110
    DOI:10.1002 / ardp.18631660202
    这个反应的最初报道后来被称为克莱森缩合。由乙酸乙酯和碱生成乙酸乙酯。
  2. Ueber die Einführung von Säureradicalen在酮
    L. Claisen.
    化学。的误码率。188720.(1), 655 - 657
    DOI:10.1002 / cber.188702001150
    这通常被称为Claisen关于该反应的第一个工作,尽管它似乎是烯酸酮和酯之间的反应,而不是烯酸酯和酯之间的反应。参见:https://zenodo.org/record/1425461#.X1EeLRNKh25
    F1-Claisen反应1887
  3. 乙酰乙酸酯缩合及其相关反应
    查尔斯·r·豪泽;小哈德森、博伊德·E。
    Org。反应。1942年1, 266-302
    DOI:10.1002 / 0471264180.OR001.09
    有机反应,由美国化学学会有机化学分部出版和维护,是一个关于有机化学的各种转变的综合评论的来源。这篇特别的评论是从1942年的第一期开始的,涵盖了到那时为止已知的克莱森浓缩的所有实例。最后给出了详细的实验步骤。Dieckmann缩合是Claisen缩合的分子内变体。
  4. Zur Kenntniss der Ringbildung Aus Kohlenstoffketten
    W. Dieckmann.
    化学。的误码率。189427(1),102-103
    DOI:10.1002 / CBER.18940270126
    W. Dieckmann关于这个反应的分子内变异的首次报道。
  5. Ueber cyklischeβKetoncarbonsaureester
    W. Dieckmann.
    而已。Lieb。安。化学。1901年,317(1), 27 - 109
    DOI:10.1002 / jlac.19013170104
  6. Claisen缩合合成α-烷氧基肉桂酸酯:乙酯(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯的合成
    马茨·t·林德伯格,迈克尔·莫格和西瓦普拉萨德·西瓦达桑
    有机工艺研究与开发2004年,8(6), 838 - 845
    DOI:1021 / op040006z
    有机工艺研究与开发(“OPRD”)也是寻找强有力的有机转化的好地方,因为反应需要清洁、高产,在扩大规模时不需要极高或极低的温度。
  7. 酯,酮和腈的酰化
    布莱恩·r·戴维斯,彼得·j·加勒特
    合成1991,2, 795 - 863
    DOI:10.1016 / b978 - 0 - 08 - 052349 - 1.00050 - 0
    这篇综述涵盖了Claisen和Dieckmann缩合以及其他相关化学。
  8. 碳碳烯他汀类药物的对映体特异性合成
    Jonathan Z.Ho,Rafat M. Mohareb,Jin Hee Ahn,Tae Bo Sim和Henry Rapoport
    有机化学杂志2003,68(1), 109-114
    DOI:10.1021 / jo020612x
    Dieckmann缩合在现代有机合成中也很有用,因为它可以用作环化(成环)反应,正如Henry Rapoport教授(加州大学伯克利分校)在这篇全合成中所看到的那样。

评论

评论部分

2.关于“可持续发展”的思考克莱森冷凝和迪克曼冷凝

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